Le staminali sono cellule immature da cui derivano tutte le cellule specializzate che compongono gli organi.
Sono cellule indifferenziate che, a differenza delle cellule mature, mantengono la capacità di auto-rigenerarsi e specializzarsi in tutti i tipi cellulari di cui un organismo è composto.
Queste cellule sono fondamentali sia nello sviluppo embrionale in cui dallo zigote, un ovulo fecondato consistente di un’unica cellula, viene data origine a qualunque tipo di cellula e tessuto del corpo, sia nell’individuo adulto in cui garantiscono un’inestinguibile riserva.
Nell’adulto risiedono in nicchie all’interno delle quali sono mantenute indifferenziate in uno stato di quiescenza e sono attivate mediante stimoli ambientali per garantire il fisiologico tournover delle diverse popolazioni tissutali (epitelio intestinale, cute, midollo osseo…) o per risanare tessuti usurati o danneggiati da lesioni o malattie.
La loro capacità auto-rigenerante, che permette di mantenere una riserva di cellule staminali a disposizione dell’organismo, è garantita da due metodi di replicazione: simmetrica e asimmetrica.
Nella divisione asimmetrica (fig.1) una delle due cellule figlie resta identica alla madre e la seconda, definita “committed”, dà luogo a cellule precursore che si differenziano in cellule somatiche.
Nella divisione simmetrica invece le due cellule figlie possono essere identiche (divisione espansiva) (Fig.2A), o diverse (divisione differenziativa) (Fig.2B) dalla cellula madre staminale.
L’equilibrio tra i due tipi di divisione garantisce l’auto-mantenimento di staminalità all’interno della popolazione.
Questo sistema ha il vantaggio di poter aumentare o diminuire il numero di staminali entro un tessuto quando se ne presenti la necessità.
La maggior parte delle cellule staminali utilizza entrambi i metodi di divisione (simmetrica ed asimmetrica) e l’equilibrio tra essi è controllato dallo stadio dello sviluppo dell’organismo e da fattori ambientali (1).
La capacità di specializzarsi garantisce alle staminali di coprire quasi l’intera gamma di cellule di tessuti dell’organismo con specifiche funzioni.
Questa proprietà è detta potenza ed è presente a diversi livelli a seconda della capacità differenziativa delle cellule.
Capaci di dar luogo a tutti i tipi cellulari
Capaci di produrre molti tipi diversi di cellule mature e tessuti ma non tutti (p.es da placenta, da sangue cordonale e da tessuti adulti).
Capacità differenziativa ridotta, danno origine alle diverse cellule mature di uno specifico tessuto (cellule emopoietiche che producono globuli rossi, bianchi e piastrine) o di diversi tessuti (cellule mesenchimali che producono cellule cartilaginee, ossee, tendinee e cardiache)
Danno luogo ad un solo specifico tipo di cellula matura (spermatogoni).
Si trovano nell’embrione allo stadio di blastocisti (5-7 giorni dopo la fecondazione dell’ovulo) e possono essere prelevate, coltivate in vitro e mantenute come linee cellulari indifferenziate e specializzate.
Sono state isolate per la prima volta nel topo nel 1981 e successivamente, nel 1989, nell’uomo.
Il loro utilizzo in medicina come terapia di gravi malattie è ancora limitato.
La limitazione è dovuta alla difficoltà di trasformare le cellule embrionali in cellule specializzate e all’ancora scarsa conoscenza dei processi che sottintendono al passaggio da staminale a differenziata.
Esiste infatti il rischio che tali cellule replicandosi in maniera incontrollata possano diventare cancerogene formando teratomi.
Sono estratte da feti tra la decima settimana di gestazione fino alla nascita. Hanno le proprietà delle cellule staminali adulte con il vantaggio di avere maggiori capacità differenziative.
In Italia l’Istituto Superiore di Sanità ha autorizzato nel 2012 la prima sperimentazione clinica in fase I per l’utilizzo di cellule staminali cerebrali derivate da feto abortito per il trattamento della Sclerosi Laterali Amiotrofica.
Cellule staminali residue del sangue e della placenta che hanno la capacità di dare origine a tutte le cellule del sangue, della linea sia mieloide sia eritroide.
Possono essere facilmente conservate tramite congelamento in banche specializzate e utilizzate sia per uso autologo sia eterologo.
Sono utilizzate per curare diverse malattie del sangue in particolar modo per le leucemie.
Cellule non specializzate presenti nell’individuo adulto che garantiscono il fisiologico turnover tissutale.
La possibilità di isolare le cellule staminali, espanderle e indirizzarle verso un tipo cellulare specifico è sfruttata dai ricercatori per produrre nuove cellule utilizzabili in medicina rigenerativa.
Per motivi etici inerenti l’uso delle cellule staminali embrionali, le ricerche si sono concentrate sulle cellule staminali adulte che, rispetto alle prime, mostrano minor plasticità ma una stabilità maggiore.
Tra tutte le staminali le Cellule Stromali Midollari hanno attirato l’attenzione dei ricercatori in quanto sono dotate di maggior plasticità, caratteristica che le rende particolarmente interessanti per la medicina rigenerativa.
Le cellule stromali midollari (CSM o MSC) costituiscono una popolazione di cellule staminali adulte multipotenti, di origine mesodermica, con morfologia fibroblastoide e capaci di differenziare in cellule del tessuto adiposo, cartilagineo, osseo, dello stroma che supporta l’ematopoiesi e del muscolo cardiaco.
Oggi si sa che le MSC sono virtualmente ubiquitarie rappresentando una componente dello stroma di molti tessuti.
Le troviamo:
Nel midollo osseo si trovano, in uno stato di quiescenza, in nicchie emopoietiche assieme ad osteoblasti.
Le nicchie forniscono un microambiente protettivo che garantisce il mantenimento e il rinnovamento delle cellule staminali emopoietiche midollari isolandole da stimoli differenziativi e proapoptotici.
Dallo stato quiescente solo di rado le MSC entrano in mitosi compiendo una divisione cellulare asimmetrica: questo tipo di replicazione e il basso tasso di mitosi garantiscono sia uno stretto controllo del numero di cellule staminali sia la conservazione dell’integrità del genoma (il basso numero di replicazioni riduce il rischio di danni al DNA e successive mutazioni).
Le MSC sono in grado di migrare spontaneamente nei tessuti di origine ed anche selettivamente in tessuti danneggiati; tale fenomeno è indicato come “multiorgan homing capacity”.
Sebbene il meccanismo di reclutamento attraverso il quale avviene il passaggio dall’endotelio vascolare al tessuto non sia ancora pienamente compreso, è probabile che siano coinvolte chemochine e relativi recettori in qualità di fattori di controllo della migrazione cellulare.
In sede di danno tissutale promuovono la rigenerazione del tessuto compromesso mediante differenziamento e secrezione paracrina di fattori anti infiammatori.
Le MSC hanno spiccate proprietà immunoregolatorie: sono capaci di sopprimere reazioni immuni sia in vitro sia in vivo in modo indipendente dal complesso maggiore di istocompatibilità (MHC).
È stato dimostrato un effetto immunosoppressivo delle MSC attraverso un meccanismo che coinvolge tutte le popolazioni cellulari deputate alla risposta immunitaria, dai linfociti T, ai linfociti B , alle cellule NK ed alle cellule dendridiche di origine monocitaria.
La capacità immunosoppressiva delle MSC risulta presente in diverse specie animali, anche se con meccanismi solo parzialmente chiariti.
Data la capacità di modulare la risposta immunitaria e di promuovere la riparazione dei tessuti, l’uso delle MSC è stato proposto anche nel trattamento delle malattie autoimmuni, cioè condizioni patologiche che alterano il normale funzionamento del sistema immunitario provocando una reazione diretta contro il proprio organismo riconosciuto come non self.
La loro scarsa immunogenicità inoltre, permette di utilizzare in maniera intercambiabile MSC autologhe od allogeniche senza rischi apparenti per il ricevente.
Viste le loro potenzialità nella rigenerazione tissutale e nella terapia cellulare e genica, negli ultimi anni l’interesse verso le MSC è cresciuto esponenzialmente tanto da necessitare la creazione di linee guida per la loro definizione.
Il “Mesenchymal and Tissue Stem Cell Committee of the International Society for Cellular Therapy” (ISCT) ha proposto nel 2006 dei criteri minimi per la definizione delle MSC.
Tre le condizioni necessarie:
Le MSC sono isolate in vitro sfruttando la loro capacità di aderire alla plastica, i tessuti di origine vengono lavorati e il prodotto è poi seminato in piastre da coltura.
Eliminato il surnatante, le cellule sono coltivate utilizzando terreni idonei ed espanse per diverse popolazioni .
Sempre in vitro hanno dimostrato di possedere la capacità di differenziare in diversi tipi di cellule mesodermiche mature (osteociti, adipociti, condrociti) se mantenute in particolari terreni con l’aggiunta di specifici fattori.
Inaspettatamente, inoltre, numerosi studi hanno dimostrato che le MSC possono trans differenziare in cellule appartenenti alle altre due linee germinative: neuroni, cellule endoteliali, cardiomiociti e miociti.
L’attuale sfida nella cura delle malattie è di realizzare farmaci il cui principio attivo siano le cellule, motivo per cui sempre più frequentemente si sente parlare di terapia cellulare e medicina rigenerativa.
Le cellule staminali mesenchimali, grazie alle loro capacità differenziative, immunomodulanti e di sostegno nella crescita cellulare, sono oggi considerate le candidate ideali per la cura delle malattie degenerative.
Molti sono gli studi che hanno dimostrato l’efficacia di queste cellule
Un elenco sempre aggiornato delle sperimentazioni cliniche in corso in USA con cellule staminali si trova su sito http://clinicaltrials.gov.
Erica Ghezzi
Tecnico Biotecnologo
Tavazzano con Villavesco (LO)
Letizia Pettinari
Tecnico Biotecnologo
Tavazzano con Villavesco (LO)
Giulio Villa
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